LOS GENES Y EL CANCER

El Cáncer es una alteración del ciclo de replicación y división celular que se encuentra bajo elcontrol de genes celulares normales.

Estudios genéticos en diferentes tipos de cánceres han permitido identificar la existencia degenes que al estar mutados originan el desarrollo del cáncer. De esta manera, cuando una célula cancerosa se divide dará origen a más células del mismo tipo, originándose por lo tanto un tumor.

Dos de las propiedades de las células cancerosas son la habilidad para dividirse sin control y la capacidad de diseminarse en el organismo, es decir, producir metástasis, o focos secundarios a distancia del foco original. Esta capacidad de formar metástasis es una característica que distingue a los tumores malignos.

El cáncer puede involucrar un gran número de eventos mutacionales, tanto a gran escala, como pérdida de cromosomas, reordenamiento o inserciones de secuencias de DNA foráneo (DNA viral), como también a pequeña escala, como cambios en una secuencia nucleotídica .

Dos preguntas interrelacionadas aparecen al considerar el cáncer como una enfermedad genética:

• ¿ Hay alelos mutantes que predisponen al organismo?

• ¿ Cuantos eventos mutacionales son necesarios para causar cáncer?

 
Alelos que predisponen a la célula al cáncer

Es posible identificar genes que predisponen a la célula al cáncer en familias que presentan alta incidencia de determinados cánceres.

En la mayoría de los casos, sin embargo, es difícil identificar un patrón claro y simple de herencia. Un ejemplo de tal disposición heredable es el caso del retinoblastoma (RB), uncáncer que afecta a las células de la retina con una frecuencia de 1 en 14.000 a 1 en 20.000, apareciendo entre los 1 y 3 años de edad.

Se conocen dos formas de retinoblastoma: uno es familiar, corresponde al 40% de los casos, y es heredado como una característica autosómica dominante. Por esta razón, los miembros de esta familia tienen el 50% de posibilidades de recibir el alelo mutante (RB) y aquellos que lo heredan están predispuesto en un 90% a desarrollar tumores, usualmente en ambos ojos.

También estos miembros de las familias que heredan el alelo mutante están predispuesto a desarrollar otras formas de cáncer, por ejemplo el osteosarcoma.

Un segundo tipo de retinoblastoma ocurre en un 60 % de todos los casos. Esta forma de retinoblastoma no es heredada, sino que aparentemente se desarrolla espontáneamente. En tales casos el retinoblastoma aparece en un solo ojo y su aparición es tardía.

Eventos mutacionales necesarios para causar cáncer

Los estudios de los genes que predisponen el cáncer han dado una idea del número y secuencias de eventos mutacionales que son necesario que ocurran para causar diferentes formas de cáncer.

A través de los estudios realizados con las dos formas de RB, A. Knudson y sus colaboradores, desarrollaron un modelo que sugiere que el retinoblastoma es causado por la presencia de dos alelos homólogos mutados en la misma célula de la retina.

En la forma familiar un alelo mutante es heredado, en todas las células de la retina, y el segundo evento mutacional en el gen del retinoblastoma ocurre en el alelo normal restante.

Aquellos individuos que llevan una mutación en el alelo RB están predispuesto a desarrollar la enfermedad, debido a que solo necesitan que ocurra una mutación más para que se origine el retinoblastoma.

En los casos esporádicos de retinoblastoma dos mutaciones independientes deben ocurrir en las mismas células de la retina para que se desarrolle un tumor. Como se podría esperar de este modelo estos eventos son raros y ocurren tardíamente.
 

Genes de tumores supresores

La mitosis como el resto de ciclo celular en general estarían regulados por:

• Genes cuya función normal es suprimir la división celular

• Genes cuya función normal es estimular la división celular.

La primera clase se conoce como genes supresores de tumores, cuya función normal es suprimir la división celular. Estos genes y/o su producto génico deben ser inactivados cuando la división celular se lleva a cabo. Si estos genes se vuelven permanentemente inactivos producto de una mutación, el control de la división celular se pierde y la célula comienza a proliferar de manera descontrolada produciéndose tumores.

La segunda clase de genes llamados proto-oncogenes normalmente funcionan promoviendo la división celular. Estos genes o su producto deben ser inactivados parar inactivar la división celular. Si estos genes están permanentemente activos, producto de una mutación, la división celular ocurre descontroladamente permitiendo la formación de tumores. La forma mutante del proto-oncogen se conoce como oncogen.

Algunos ejemplos de cómo las mutaciones en los genes supresores de tumores se relacionan con una pérdida del control de la división celular y el desarrollo de cáncer se discutirá a continuación.

Retinoblastoma (rb)

Como se describió previamente, el RB es un tumor en la retina del ojo. El gen rb se encuentra localizado en el cromosoma 13 y su proteína está presente en todas las células y tipo de tejidos examinados, encontrándose además en todas las etapas del ciclo celular. Debido a esto, la proteína RB siempre se expresa, y esta es regulado por modificaciones reversibles. La proteína RB se fosforila en las etapas S, G2 y M del ciclo celular, pero no en las etapas G0 y G1.

A partir de estas observaciones se ha sugerido que si la proteína RB no está fosforilada, ésta es activa, suprimiendo la división celular. Consecuentemente, cuando la proteína se fosforila se vuelve inactiva y permite que las células entren en la fase S y todos los eventos subsecuentes del ciclo celular.

Oncogenes

Los oncogenes son genes que inducen o mantienen una proliferación celular descontrolada asociada con cáncer. Como se vio anteriormente el oncogen es la versión mutada de un genconocido como proto-oncogen que normalmente induce división celular.

Algunos de los mecanismos que explican la conversión del proto-oncogen en oncogen son:mutaciones puntuales, aberraciones cromosómicas y translocaciones mediadas por virus.

Un ejemplo de estos mecanismos, ocurre en la familia del gen ras, que codifica una proteína de 189 aminoácidos que participa en la transducción de señales.

 La comparación de las secuencias aminoacídicas de la proteína ras entre diferentes carcinomas humanos revela que todas las mutaciones ras involucran una sustitución aminoácidica en la posición 12 ó 61 causada por el cambio de una base.

Otro mecanismo involucrado en la activación de un oncogen es la translocación. Por ejemplo, en la leucemia mielógena crónica (CML) ocurre una traslocación entre el cromosoma 9 y 22.

Examinando un gran número de casos que involucran esta translocación, ha sido posible determinar la ubicación exacta de los sitios de intercambio cromosómico, en los cromosomas9 y 22

Usando técnicas del DNA recombinante, se determinó que el proto-oncogen c-abl se encuentra en la región de corte del cromosoma 9, y que el gen bcr se encuentra cerca de la región de corte en el cromosoma 22. En el evento de translocación, una porción del gen c-ablse transloca a una región del gen bcr.

Esto genera un gen híbrido, bcr/c-abl, que es transcripcionalmente activo, produciendo una proteína híbrida de 200 Kd, involucrada en la generación de CML. 

En general, estos mecanismos de oncogénesis conducen una sobreexpresión, ya sea por la adquisición de nuevos promotores, lo que causa un incremento en los niveles de los productos transcripcionales, así como por la adquisición de nuevas secuencias regulatorias río arriba, incluyendo "enhancers".

Relación entre cáncer y medio ambiente

La relación entre los agentes del medio y la génesis del cáncer se encuentra en etapas tempranas de investigación, debido a que se basa solamente en evidencia indirecta.

Estos estudios generalmente comienzan con una investigación epidemiológica comparando las frecuencias de muerte por cáncer en diferentes poblaciones. Cuando estas diferencias se encuentran se necesita seguir trabajando para identificar uno o más factores ambientales que puedan estar relacionados con estas muertes.

Estas correlaciones no son concluyentes, pero sirven para identificar factores de riesgo que están directamente relacionados con el desarrollo del cáncer. Finalmente, investigaciones acabadas en el laboratorio podrán establecer una relación entre un agente ambiental en particular con una determinada forma de cáncer.

Algunos de los factores ambientales responsables del cáncer pueden ser: radiaciones, exposiciones a algún agente químico, la dieta y el uso del tabaco.

El rol de los factores del medio ambiente en la carcinogénesis se ilustra en el siguiente ejemplo :

Estudios epidemiológicos revelan que el cáncer al colon ocurre con una frecuencia alta en Norte América y Europa del Este, no así en Asia, Africa y otras partes del mundo. Además, se ha observado que si las personas migran desde zonas de bajo riesgo a zonas de alto riesgo, se aumenta su frecuencia de cáncer al colon, alcanzando el mismo nivel que los residentes nativos. Estas y otras observaciones sugieren que el factor dieta juega un rol importante en la incidencia de cáncer al colon.

En una investigación realizada en Estados Unidos se han monitoreado los hábitos alimenticios de más de 88,000 enfermeras, a través de cuestionarios, desde 1980. En esta población 150 casos de cáncer al colon fueron observados en 1986. Análisis de la dieta indicaron que el riesgo de cáncer al colon fue positivamente asociado con el consumo de grasa animal. Las mujeres que diariamente consumían cerdo, vacuno o cordero tenían un riesgo 2,5 veces más alto que las mujeres que consumían este tipo de comidas una vez al mes. Esta fuerte correlación sugiere que la grasa animal en la dieta es un factor de riesgo ambiental en la generación de cáncer al colon.
  

Los resultados acumulados de las investigaciones sobre el rol de factores externos como causales de cáncer, indican que además de la dieta, el tabaco y otros agentes, como los rayos X, drogas y luz ultravioleta juegan un rol significativo.

Esto indica que no solamente el ambiente en general es responsable de una gran cantidad de cánceres, sino que también la elección personal está involucrada.

Educación y elecciones más juiciosas de los individuos podrían permitir la prevención de un alto porcentaje de todos los cánceres humanos.

Los virus y el cáncer

Estudios epidemiológicos muestran que pacientes que desarrollan un cáncer conocido como carcinoma hepatocelular (HCC), tambien presentan el virus de la hepatitis B (HBV).

Investigaciones realizadas en HBV han mostrado que el genoma es una doble hebra de DNA de 3200 nucleotidos, que después de la infección se dirige al núcleo. Se inserta en muchos sitios de los cromosomas humanos, produciendo tanslocaciones y delecciones que estarian relacionadas con el proceso de carcinogénesis.

Tomado de: http://ejb.ucv.cl/gmunoz/genweb/genetica/frame/textos/11_2los_genes_cancer.htm